Apprentissage permanent par feedback endogène, application à un système robotique

Les applications robotiques sont liées à l'environnement sociotechnique dynamique dans lequel elles sont intégrées. Dans ce contexte, l'auto-adaptation est une préoccupation centrale et la conception d'applications intelligentes dans de tels environnements nécessite de les considérer comme des systèmes complexes. Le domaine de la robotique est très vaste. L'accent est mis sur les systèmes qui s'adaptent aux contraintes de leur environnement et non sur la mécanique ou le traitement du signal. À la lumière de ce contexte, l'objectif de cette thèse est la conception d'un mécanisme d'apprentissage capable d'apprendre de manière continue en utilisant des feedbacks endogènes (i.e. des interactions internes) dans des environnements sociotechniques dynamiques. Ce mécanisme d'apprentissage doit aussi vérifier plusieurs propriétés qui sont essentielles dans ce contexte comme : l'agnosticité, l'apprentissage tout au long de la vie, l'apprentissage en ligne, l'auto-observation, la généralisation des connaissances, le passage à l'échelle, la tolérance au volume de données et l'explicabilité. Les principales contributions consistent en la construction de l'apprentissage endogène par contextes et la conception du mécanisme d'apprentissage ELLSA pour Endogenous Lifelong Learner by Self-Adaptation. Le mécanisme d'apprentissage proposé est basé sur les systèmes multi-agents adaptatifs combinés à l'apprentissage endogène par contextes. La création de l'apprentissage endogène par contextes est motivée par la caractérisation d'imprécisions d'apprentissage qui sont détectées par des négociations locales entre agents. L'apprentissage endogène par contextes comprends aussi un mécanisme de génération de données artificielles pour améliorer les modèles d'apprentissage tout en réduisant la quantité nécessaire de données d'apprentissage. Dans un contexte d'apprentissage tout au long de la vie, ELLSA permet une mise à jour dynamique des modèles d'apprentissage. Il introduit des stratégies d'apprentissage actif et d'auto-apprentissage pour résoudre les imprécisions d'apprentissage. L'utilisation de ces stratégies dépend de la disponibilité des données d'apprentissage. Afin d'évaluer ses contributions, ce mécanisme est appliqué à l'apprentissage de fonctions mathématiques et à un problème réel dans le domaine de la robotique : le problème de la cinématique inverse. Le scénario d'application est l'apprentissage du contrôle de bras robotiques multi-articulés. Les expériences menées montrent que l'apprentissage endogène par contextes permet d'améliorer les performances d'apprentissage grâce à des mécanismes internes. Elles mettent aussi en évidence des propriétés du système selon les objectifs de la thèse : feedback endogènes, agnosticité, apprentissage tout au long de la vie, apprentissage en ligne, auto-observation, généralisation, passage à l'échelle, tolérance au volume de données et explicabilité.Robotic applications are linked to the dynamic sociotechnical environment in which they are embedded. In this scope, self-adaptation is a central concern and the design of intelligent applications in such environments requires to consider them as complex systems. The field of robotics is very broad. The focus is made on systems that adapt to the constraints of their environment and not on mechanics or signal processing. In light of this context, the objective of this thesis is the design of a learning mechanism capable of continuous learning using endogenous feedback (i.e. internal interactions) in dynamic sociotechnical environments. This learning mechanism must also verify several properties that are essential in this context such as: agnosticity, lifelong learning, online learning, self-observation, knowledge generalization, scalability, data volume tolerance and explainability. The main contributions consist of the construction of Endogenous Context Learning and the design of the learning mechanism ELLSA for Endogenous Lifelong Learner by Self-Adaptation. The proposed learning mechanism is based on Adaptive Multi-Agent Systems combined with Context Learning. The creation of Endogenous Context Learning is motivated by the characterization of learning inaccuracies that are detected by local negotiations between agents. Endogenous Context Learning also includes an artificial data generation mechanism to improve learning models while reducing the amount of the required learning data. In a Lifelong Learning setting, ELLSA enables dynamic updating of learning models. It introduces Active Learning and Self-Learning strategies to resolve learning inaccuracies. The use of these strategies depends on the availability of learning data. In order to evaluate its contributions, this mechanism is applied to the learning of mathematical functions and to a real problem in the field of robotics: the Inverse Kinematics problem. The application scenario is the learning of the control of multi-jointed robotic arms. The conducted experiments show that Endogenous Context Learning enables to improve the learning performances thanks to internal mechanisms. They also highlight the properties of the system according to the objectives of the thesis: endogenous feedback, agnosticity, lifelong learning, online learning, self-observation, knowledge generalization, scalability, data volume tolerance and explainability

Clonación de una peptidasa aspártica de flores de Arctium minus con potencial aplicación biotecnológica en un vector de expresión del sistema GRAS Kluyveromyces lactis

A partir de extractos acuosos, en el CiProVe ha sido demostrada la presencia de proteasas aspárticas en varias especies de flores de cardos que crecen en la Provincia de Buenos Aires. El precursor de una de estas proteasas, preproarctiumsina, ha sido clonado a partir de mARN de pimpollos de Arctium minus L. (Asteraceae). En este trabajo se planteó la clonación del zimógeno (proarctiumsina) y la obtención de una construcción que posteriormente permita su expresión en un sistema eucariótico (K. lactis), con el fin de estudiar su aplicación en procesos biotecnológicos tales como la fabricación de quesos o la obtención de péptidos bioactivos.Facultad de Ciencias Exacta

Clonación de una peptidasa aspártica de flores de Arctium minus con potencial aplicación biotecnológica en un vector de expresión del sistema GRAS Kluyveromyces lactis

A partir de extractos acuosos, en el CiProVe ha sido demostrada la presencia de proteasas aspárticas en varias especies de flores de cardos que crecen en la Provincia de Buenos Aires. El precursor de una de estas proteasas, preproarctiumsina, ha sido clonado a partir de mARN de pimpollos de Arctium minus L. (Asteraceae). En este trabajo se planteó la clonación del zimógeno (proarctiumsina) y la obtención de una construcción que posteriormente permita su expresión en un sistema eucariótico (K. lactis), con el fin de estudiar su aplicación en procesos biotecnológicos tales como la fabricación de quesos o la obtención de péptidos bioactivos.Facultad de Ciencias Exacta

Clonación de una peptidasa aspártica de flores de Arctium minus con potencial aplicación biotecnológica en un vector de expresión del sistema GRAS Kluyveromyces lactis

A partir de extractos acuosos, en el CiProVe ha sido demostrada la presencia de proteasas aspárticas en varias especies de flores de cardos que crecen en la Provincia de Buenos Aires. El precursor de una de estas proteasas, preproarctiumsina, ha sido clonado a partir de mARN de pimpollos de Arctium minus L. (Asteraceae). En este trabajo se planteó la clonación del zimógeno (proarctiumsina) y la obtención de una construcción que posteriormente permita su expresión en un sistema eucariótico (K. lactis), con el fin de estudiar su aplicación en procesos biotecnológicos tales como la fabricación de quesos o la obtención de péptidos bioactivos.Facultad de Ciencias Exacta

ESTUDIO DE FÁRMACOS MODIFICADOS POR COMPLEJACIÓN CON BIOMETALES. DETERMINACIÓN DE SUS PROPIEDADES BIOLÓGICAS

En este plan de tesis se ha propuesto la generación de nuevos compuestos con actividad biológica a partir de la complejación de fármacos (principalmente antitumorales, antioxidantes y antihipertensivos) con metales con actividad biológica, como Zinc (II) y el catión oxidovanadio (IV) (V(IV)O). A través de la complejación se busca mejorar la biodisponibilidad, potencia y farmacodinamia de las moléculas de partida, así como reducir la toxicidad de estas. Hasta la fecha, se han utilizado como ligando los fármacos carbidopa (con actividad antitumoral) y metildopa (con actividad antihipertensiva), pudiéndose sintetizar dos complejos binarios de carbidopa-Zn(II) y metildopa-Zn(II). Una vez logradas las síntesis, se realizaron caracterizaciones fisicoquímicas para elucidar la estructura de los productos, a través de técnicas de conductividad molar, reflectancia difusa, espectroscopías UV-Vis, FTIR y de fluorescencia, análisis elemental para hidrógeno, nitrógeno, carbono y zinc, termogravimetría y resonancia magnética nuclear. Además, se determinó la solubilidad en distintos solventes, siendo esta una propiedad crucial para decidir si las nuevas moléculas podrán ser evaluadas en los ensayos de actividad biológica que se realizarán en un futuro y que se explicarán a continuación. Cabe mencionar que el complejo metildopa-Zn(II) aún no ha podido solubilizarse en un solvente adecuado, mientras que carbidopa-Zn(II) ha podido solubilizarse en DMSO. Se evaluará la acción antitumoral de los ligandos y complejos mediante ensayos de viabilidad (MTT) de células de líneas tumorales, tales como HELA (cáncer de cérvix), A549 (cáncer de pulmón) y HCT (cáncer de colon). También se harán ensayos de adhesión, migración e invasión para determinar la actividad antimetastásica, y mediciones de especies reactivas de oxígeno y de potencial de membrana mitocondrial, entre otras, para predecir el mecanismo de citotoxicidad. La actividad se evaluará para los complejos y sus precursores por determinación de actividad secuestrante del radical OH, inhibición del radical ROO y capacidad superóxidodismutasa simil. La actividad antihipertensiva se medirá, en colaboración con investigadores de la UNNE y/o UNLaR, en un modelo de ratas hipertensas a las cuales se les suministrarán los compuestos sintetizados a partir de fármacos antihipertensivos. Para la determinación de la presión arterial se utilizará un equipo no invasivo que consta de un cepo para ratas y un sensor de presión arterial que se coloca en el tercio medio de la cola del animal y que funciona de forma análoga a un esfigmomanómetro. Por último, todos los complejos se someterán a ensayos de interacción con albúmina sérica bovina, los cuales darán una idea de cómo se modifica la biodisponibilidad de los compuestos de partida debido a la complejación con el metal

Phenanthroline Complexation Enhances the Cytotoxic Activity of the VO-Chrysin System

Metal complexation in general improves the biological properties of ligands. We have previously measured the anticancer effects of the oxidovanadium(IV) cation with chrysin complex, VO(chrys)2 . In the present study, we synthesized and characterized a new complex generated by the replacement of one chrysin ligand by phenanthroline (phen), VO(chrys)phenCl, to confer high planarity for DNA chain intercalation and more lipophilicity, giving rise to a better cellular uptake. In effect, the uptake of vanadium has been increased in the complex with phen and the cytotoxic effect of this complex proved higher in the human lung cancer A549 cell line, being involved in its mechanisms of action, the production of cellular reactive oxygen species (ROS), the decrease of the natural antioxidant compound glutathione (GSH) and the ratio GSH/GSSG (GSSG, oxidized GSH), and mitochondrial membrane damage. Cytotoxic activity studies using the non-tumorigenic HEK293 cell line showed that [VO(chrys)phenCl] exhibits selectivity action towards A549 cells after 24 h incubation. The interaction with bovine serum albumin (BSA) by fluorometric determinations showed that the complex could be carried by the protein and that the binding of the complex to BSA occurs through H-bond and van der Waals interactions.Fil: Actis Dato, Agustín Bruno. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino"; ArgentinaFil: Naso, Luciana Gissella. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino"; ArgentinaFil: Rey, Marilin de Los Angeles. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Departamento de Física; ArgentinaFil: González, Pablo Javier. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Departamento de Física; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe; ArgentinaFil: Ferrer, Evelina Gloria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino"; ArgentinaFil: Williams, Patricia Ana María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino"; Argentin

Next Generation Molecular Diagnosis of Hereditary Spastic Paraplegias: An Italian Cross-Sectional Study

Hereditary spastic paraplegia (HSP) refers to a group of genetically heterogeneous neurodegenerative motor neuron disorders characterized by progressive age-dependent loss of corticospinal motor tract function, lower limb spasticity, and weakness. Recent clinical use of next generation sequencing (NGS) methodologies suggests that they facilitate the diagnostic approach to HSP, but the power of NGS as a first-tier diagnostic procedure is unclear. The larger-than-expected genetic heterogeneity-there are over 80 potential disease-associated genes-and frequent overlap with other clinical conditions affecting the motor system make a molecular diagnosis in HSP cumbersome and time consuming. In a single-center, cross-sectional study, spanning 4 years, 239 subjects with a clinical diagnosis of HSP underwent molecular screening of a large set of genes, using two different customized NGS panels. The latest version of our targeted sequencing panel (SpastiSure3.0) comprises 118 genes known to be associated with HSP. Using an in-house validated bioinformatics pipeline and several in silico tools to predict mutation pathogenicity, we obtained a positive diagnostic yield of 29% (70/239), whereas variants of unknown significance (VUS) were found in 86 patients (36%), and 83 cases remained unsolved. This study is among the largest screenings of consecutive HSP index cases enrolled in real-life clinical-diagnostic settings. Its results corroborate NGS as a modern, first-step procedure for molecular diagnosis of HSP. It also disclosed a significant number of new mutations in ultra-rare genes, expanding the clinical spectrum, and genetic landscape of HSP, at least in Italy

Next Generation Molecular Diagnosis of Hereditary Spastic Paraplegias: An Italian Cross-Sectional Study

Hereditary spastic paraplegia (HSP) refers to a group of genetically heterogeneous neurodegenerative motor neuron disorders characterized by progressive age-dependent loss of corticospinal motor tract function, lower limb spasticity, and weakness. Recent clinical use of next generation sequencing (NGS) methodologies suggests that they facilitate the diagnostic approach to HSP, but the power of NGS as a first-tier diagnostic procedure is unclear. The larger-than-expected genetic heterogeneity-there are over 80 potential disease-associated genes-and frequent overlap with other clinical conditions affecting the motor system make a molecular diagnosis in HSP cumbersome and time consuming. In a single-center, cross-sectional study, spanning 4 years, 239 subjects with a clinical diagnosis of HSP underwent molecular screening of a large set of genes, using two different customized NGS panels. The latest version of our targeted sequencing panel (SpastiSure3.0) comprises 118 genes known to be associated with HSP. Using an in-house validated bioinformatics pipeline and several in silico tools to predict mutation pathogenicity, we obtained a positive diagnostic yield of 29% (70/239), whereas variants of unknown significance (VUS) were found in 86 patients (36%), and 83 cases remained unsolved. This study is among the largest screenings of consecutive HSP index cases enrolled in real-life clinical-diagnostic settings. Its results corroborate NGS as a modern, first-step procedure for molecular diagnosis of HSP. It also disclosed a significant number of new mutations in ultra-rare genes, expanding the clinical spectrum, and genetic landscape of HSP, at least in Italy

Mortality from gastrointestinal congenital anomalies at 264 hospitals in 74 low-income, middle-income, and high-income countries: a multicentre, international, prospective cohort study

Summary Background Congenital anomalies are the fifth leading cause of mortality in children younger than 5 years globally. Many gastrointestinal congenital anomalies are fatal without timely access to neonatal surgical care, but few studies have been done on these conditions in low-income and middle-income countries (LMICs). We compared outcomes of the seven most common gastrointestinal congenital anomalies in low-income, middle-income, and high-income countries globally, and identified factors associated with mortality. Methods We did a multicentre, international prospective cohort study of patients younger than 16 years, presenting to hospital for the first time with oesophageal atresia, congenital diaphragmatic hernia, intestinal atresia, gastroschisis, exomphalos, anorectal malformation, and Hirschsprung’s disease. Recruitment was of consecutive patients for a minimum of 1 month between October, 2018, and April, 2019. We collected data on patient demographics, clinical status, interventions, and outcomes using the REDCap platform. Patients were followed up for 30 days after primary intervention, or 30 days after admission if they did not receive an intervention. The primary outcome was all-cause, in-hospital mortality for all conditions combined and each condition individually, stratified by country income status. We did a complete case analysis. Findings We included 3849 patients with 3975 study conditions (560 with oesophageal atresia, 448 with congenital diaphragmatic hernia, 681 with intestinal atresia, 453 with gastroschisis, 325 with exomphalos, 991 with anorectal malformation, and 517 with Hirschsprung’s disease) from 264 hospitals (89 in high-income countries, 166 in middleincome countries, and nine in low-income countries) in 74 countries. Of the 3849 patients, 2231 (58·0%) were male. Median gestational age at birth was 38 weeks (IQR 36–39) and median bodyweight at presentation was 2·8 kg (2·3–3·3). Mortality among all patients was 37 (39·8%) of 93 in low-income countries, 583 (20·4%) of 2860 in middle-income countries, and 50 (5·6%) of 896 in high-income countries (p<0·0001 between all country income groups). Gastroschisis had the greatest difference in mortality between country income strata (nine [90·0%] of ten in lowincome countries, 97 [31·9%] of 304 in middle-income countries, and two [1·4%] of 139 in high-income countries; p≤0·0001 between all country income groups). Factors significantly associated with higher mortality for all patients combined included country income status (low-income vs high-income countries, risk ratio 2·78 [95% CI 1·88–4·11], p<0·0001; middle-income vs high-income countries, 2·11 [1·59–2·79], p<0·0001), sepsis at presentation (1·20 [1·04–1·40], p=0·016), higher American Society of Anesthesiologists (ASA) score at primary intervention (ASA 4–5 vs ASA 1–2, 1·82 [1·40–2·35], p<0·0001; ASA 3 vs ASA 1–2, 1·58, [1·30–1·92], p<0·0001]), surgical safety checklist not used (1·39 [1·02–1·90], p=0·035), and ventilation or parenteral nutrition unavailable when needed (ventilation 1·96, [1·41–2·71], p=0·0001; parenteral nutrition 1·35, [1·05–1·74], p=0·018). Administration of parenteral nutrition (0·61, [0·47–0·79], p=0·0002) and use of a peripherally inserted central catheter (0·65 [0·50–0·86], p=0·0024) or percutaneous central line (0·69 [0·48–1·00], p=0·049) were associated with lower mortality. Interpretation Unacceptable differences in mortality exist for gastrointestinal congenital anomalies between lowincome, middle-income, and high-income countries. Improving access to quality neonatal surgical care in LMICs will be vital to achieve Sustainable Development Goal 3.2 of ending preventable deaths in neonates and children younger than 5 years by 2030